1. JAK家族簡介

Janus激酶（JAK）是一種細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，通過JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞因子介導(dǎo)的信號。Janus這個名字來源于擁有2張面孔的羅馬神Janus，因為JAK具有兩個相似的磷酸轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)域，其中一個顯示激酶酶活性，而另一個基序在反饋回路中負調(diào)控前者的激酶活性。

1.1 JAK家族結(jié)構(gòu)

JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）四個成員組成，是具有約1100個氨基酸殘基的大型胞內(nèi)酶。從氨基末端到羧基末端，這些蛋白質(zhì)分為四個功能域：氨基端的FERM結(jié)構(gòu)域（介導(dǎo)與細胞因子受體的Box1/Box2基序結(jié)合，穩(wěn)定受體-JAK復(fù)合體）、SH2樣結(jié)構(gòu)域、假激酶域（JH2域）（無催化活性但通過變構(gòu)調(diào)控激酶活性）以及羧基端的激酶催化域（JH1域）（負責(zé)酪氨酸磷酸化，激活下游STAT蛋白）。各成員間結(jié)構(gòu)差異影響功能特異性，如JAK3的FERM結(jié)構(gòu)域因獨特的疏水殘基使其僅與γc鏈受體結(jié)合，而TYK2的假激酶域通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)精細調(diào)控激酶活性。

圖1 JAK家族的結(jié)構(gòu)、保守磷酸化位點和抑制劑的靶向位點

（圖片源于《Signal Transduct Target Ther》^[1]）

1.2 JAK家族組織分布

JAK家族蛋白的分布具有顯著的組織和細胞特異性，各成員在生理及病理過程中的定位與其功能緊密相關(guān)。JAK1、JAK2和TYK2廣泛分布于全身多種組織，其中JAK1高表達于免疫細胞（如T細胞、B細胞、巨噬細胞）及神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)干擾素（IFN）和白細胞介素（IL）-6家族細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；JAK2則在造血系統(tǒng)（如骨髓、肝、脾）中占主導(dǎo)地位，調(diào)控促紅細胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）等對血細胞生成的調(diào)控；TYK2除免疫細胞外，在皮膚角質(zhì)細胞和神經(jīng)元中亦有表達，參與IL-12/IL-23信號及神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)。相比之下，JAK3的表達高度局限于淋巴系統(tǒng)（如胸腺、淋巴結(jié)、脾臟），主要與γc鏈細胞因子受體（如IL-2、IL-7、IL-15受體）結(jié)合，驅(qū)動T細胞、NK細胞及肥大細胞的發(fā)育與功能。這種分布差異不僅決定了各成員在免疫、造血等生理過程中的分工，也為靶向治療提供了依據(jù)。

1.3 JAK激活方式

JAK蛋白的激活依賴于細胞因子受體介導(dǎo)的二聚化與跨磷酸化機制。當細胞因子結(jié)合受體后，誘導(dǎo)受體二聚化，使結(jié)合的JAK蛋白（如JAK1/JAK2或JAK1/TYK2）相互靠近，通過酪氨酸殘基的交叉磷酸化解除假激酶域（JH2）對激酶域（JH1）的自抑制，從而激活催化活性。此外，受體近膜區(qū)的構(gòu)象變化也可直接觸發(fā)JAK的變構(gòu)激活，而磷酸酶（如SHP1）和抑制蛋白（如SOCS家族）通過去磷酸化或競爭性結(jié)合負調(diào)控其活性。異常的JAK激活與白血病、自身免疫病密切相關(guān)，靶向該過程的抑制劑通過結(jié)合ATP催化口袋阻斷磷酸轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)信號通路抑制。

圖2 細胞因子激活JAK/STAT信號通路

（圖片源于《Biomolecules》^[2]）

2. JAKs與腫瘤的相關(guān)研究

JAKs家族作為關(guān)鍵的胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，是細胞因子信號傳導(dǎo)的核心樞紐，通過JAK-STAT通路精密調(diào)控著細胞的增殖、分化、存活、凋亡以及免疫應(yīng)答等生命活動。然而，JAKs基因的異常激活、功能獲得性突變或其相關(guān)信號通路的組成性活化，已被廣泛證實與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、進展及治療抵抗密切相關(guān)。深入研究JAKs家族成員在腫瘤中的功能角色、失調(diào)機制及其與腫瘤微環(huán)境的互作，不僅對于揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)至關(guān)重要，也為開發(fā)靶向JAK-STAT通路的高效、特異性抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)和極具前景的新策略。

2.1 JAKs與白血病

酪氨酸激酶基因的激活是人類血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見事件。研究報道，在2名不同的急性髓性白血?。?/span>AML）患者中鑒定出JAK1基因高度保守殘基（T478S，V623A）的體細胞突變^[3]。與野生型JAK1相比，JAK1^T478S和JAK1^V623A的表達與I型干擾素引起的STAT1激活增加和多種下游信號通路的激活有關(guān)。研究團隊在唐氏綜合征（DS）伴B細胞前體急性淋巴細胞白血?。?/span>BCP-ALL）患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的JAK2獲得性突變，涉及JH2假激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的5個氨基酸缺失（JAK2ΔIREED）^[4]。JAK2ΔIREED在Ba/F3細胞中的表達誘導(dǎo)JAK-STAT通路的組成型激活和生長因子非依賴性細胞增殖。另一項研究確定了JAK2在AML中被激活，高水平的p-JAK2是AML患者總生存期的重要因素^[5]。AZ960（一種特異性JAK2激酶抑制劑）可有效抑制患者新鮮分離的AML細胞的克隆形成生長并誘導(dǎo)細胞凋亡。據(jù)報道，在T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）患者中，線粒體凋亡耐藥與JAK3的激活突變密切相關(guān)^[6]。用JAK3抑制劑托法替尼聯(lián)合一系列常規(guī)化療藥物處理JAK3突變T-ALL細胞，在體外和體內(nèi)顯示出與糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用。此外，在兩名T-ALL或BCP-ALL患者中發(fā)現(xiàn)種系TYK2突變（P760L和G761V），導(dǎo)致TYK2的組成性激活^[7]。激酶抑制劑篩選發(fā)現(xiàn)，致癌的TYK2與PI3K/AKT/mTOR和CDK4/6通路協(xié)同作用。當與mTOR或CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用時，TYK2特異性抑制劑氘可來昔替尼有效地降低了TYK2^P760L轉(zhuǎn)化細胞模型和離體培養(yǎng)的TYK2^P760L突變患者來源異種移植物細胞的細胞存活率。因此，這些研究為JAKs驅(qū)動的白血病患者開辟了新的治療選擇。

2.2 JAKs與乳腺癌

已有研究探索了JAKs在乳腺癌中的表達和甲基化水平，發(fā)現(xiàn)JAK1和JAK2在mRNA和蛋白水平上的表達顯著降低，JAK3蛋白水平上的表達顯著升高，TYK2在mRNA水平上的表達顯著升高，而在蛋白水平上的表達顯著降低^[8]。JAK1、JAK2、JAK3和TYK2轉(zhuǎn)錄水平低與乳腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)JAKs與乳腺癌的免疫浸潤以及多種免疫標志物的表達水平有顯著關(guān)系。一項研究使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和分子對接發(fā)現(xiàn)了六種JAK2抑制劑，其中JNN-5為最佳化合物^[9]。JNN-5在TNBC細胞系（MDA-MB-468、MDA-MB-213、HCC70、MDA-MB-157）中顯示出很強的抗增殖活性。JNN-5顯著減少了HUVEC的遷移，具有劑量依賴性。另一項研究合成了一個以JAK3激酶為靶點的硫脲系苯二氮?酮衍生物庫，以獲得抗乳腺癌的效力^[10]。根據(jù)篩選，化合物5i對JAK3激酶有較好的抑制作用，可顯著抑制MDA-MB-468的生長。這些研究表明，開發(fā)針對JAKs激酶的強效抑制劑可能為乳腺癌的治療提供幫助。

2.3 JAKs與肺癌

據(jù)報道，與正常肺組織相比，非小細胞肺癌（NSCLC）中p-JAK1表達水平顯著升高，p-JAK1陽性表達提示預(yù)后不良^[11]。p-JAK1陽性表達和EGFR擴增腫瘤患者的總生存時間與一種或兩種特征均陰性的腫瘤患者相比顯著縮短。這些結(jié)果證明JAK1的激活是NSCLC一個獨立的預(yù)后因素。另一項研究通過對NSCLC臨床病例進行靶向下一代測序（NGS），發(fā)現(xiàn)JAK2 p.V617F體細胞突變^[12]。高水平的JAK2表達與對選擇性JAK2抑制劑的敏感性增加相關(guān)。在NSCLC臨床樣本中，由于遺傳改變而導(dǎo)致的JAK2的增加或減少與PD-L1表達的顯著升高或降低相關(guān)，這表明JAK2 p.V617F突變的激活可能賦予對JAK抑制劑和抗PD-1免疫治療的敏感性。此外，在抗PD-1免疫治療后給予JAK1抑制劑伊他替尼可改善小鼠的免疫功能和抗腫瘤反應(yīng)，并在轉(zhuǎn)移性NSCLC的2期臨床試驗中獲得高應(yīng)答率^[13]。最初抗PD-1免疫治療無效，但加入伊他替尼后出現(xiàn)應(yīng)答的患者，在JAK抑制后改善免疫功能和免疫檢查點阻斷反應(yīng)。這些結(jié)果提示JAKs抑制可能通過提高抗PD-1免疫治療效果在NSCLC治療中發(fā)揮作用。

2.4 JAKs與結(jié)直腸癌

IL-6和下游JAK-STAT通路已被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)展中具有重要作用。一項研究探討了新型小分子JAK抑制劑（AZD1480）對IL-6/JAK/STAT3通路的影響及其對人CRC細胞系（HCT116、HT29和SW480）的潛在抗腫瘤活性^[14]。結(jié)果表明，AZD1480有效阻止組成型和IL-6誘導(dǎo)的JAK2和STAT-3磷酸化，并通過減少CRC細胞增殖和增加細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤功能作用。另一項研究探討了CJ14939作為新型JAK抑制劑治療CRC的潛力^[15]。CJ14939誘導(dǎo)CRC細胞死亡，并抑制JAK1和STAT3的磷酸化。在體內(nèi)，與單獨使用CJ14939或奧沙利鉑治療相比，CJ14939和奧沙利鉑的聯(lián)合治療顯著減少了腫瘤生長。此外，研究顯示，JAK-STAT信號在放射抗性CRC組織中被激活，與局部和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)^[16]。JAK2/STAT3信號通過限制細胞凋亡和增強克隆形成潛力，在促進腫瘤發(fā)生和放射耐藥中發(fā)揮重要作用。這些研究提示靶向抑制JAKs信號可能有助于CRC和放射抗性CRC的治療。

2.5 JAKs與其他腫瘤

在研究circularRNA-9119（circ9119）如何調(diào)節(jié)肝細胞癌（HCC）時，研究者發(fā)現(xiàn)，與健康對照和正常肝細胞相比，從HCC患者和HCC細胞系中分離的癌細胞顯示circ9119和JAK1的表達明顯上調(diào)^[17]。JAK1抑制劑巴瑞克替尼的給藥促進STAT3的激活，導(dǎo)致HCC細胞增殖顯著減少并增加細胞凋亡。另一項研究表明依托咪酯通過與ATP競爭結(jié)合JAK2的ATP結(jié)合口袋來抑制磷酸化，并最終抑制JAK2的活性，在HCC細胞中通過抑制JAK2/STAT3信號通路以發(fā)揮其抗腫瘤功效^[18]。

研究團隊通過使用胰腺特異性敲除小鼠，證明JAK1缺陷阻止了KRAS^G12D誘導(dǎo)的胰腺腫瘤的形成^[19]。CCAAT/增強子結(jié)合蛋白δ（C/EBPδ）是JAK1信號傳導(dǎo)的生物學(xué)相關(guān)下游靶標?；謴?fù)C/EBPδ的表達足以恢復(fù)JAK1缺陷癌細胞在異種移植小鼠中的生長。這項研究結(jié)果表明，JAK1通過C/EBPδ執(zhí)行炎性細胞因子的重要功能，并可能作為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）預(yù)防和治療的分子靶點。

胃癌的化療耐藥性對治療構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。一項研究評估了魯索利替尼（一種JAK1/2抑制劑）在敏感和耐藥胃癌細胞系中的療效^[20]。魯索利替尼在耐藥細胞中誘導(dǎo)劑量依賴性線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，并與化療聯(lián)合在敏感細胞中增強細胞毒性。此外，魯索利替尼治療顯著延長了小鼠的總生存期。這些發(fā)現(xiàn)支持進一步研究JAK1/2抑制劑作為化療耐藥胃癌輔助治療的臨床應(yīng)用。

圖3 JAK1對胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要

（圖片源于《Cell Reports》^[19]）

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