肥胖是一種全球性的多因素疾病，被定義為對健康構(gòu)成風險的異?；蜻^度脂肪堆積。肥胖與多種合并癥有關(guān)，如心血管疾病(CVD)、代謝綜合征、2型糖尿病(T2DM)、癌癥等。由于肥胖及其合并癥的患病率不斷上升，對健康和醫(yī)療成本產(chǎn)生了重大影響。傳統(tǒng)上，肥胖的原因被認為是熱量攝入和能量消耗之間的不平衡。研究表明，5%至10%的體重減輕足以促進健康風險因素的臨床相關(guān)改善，如血糖升高和其他與心血管疾病風險增加相關(guān)的生物標志物。近期，多篇文獻報道減肥機制相關(guān)研究，可能為改善肥胖相關(guān)疾病提供幫助。

1. GDF15通過瘦素途徑促進肥胖小鼠的體重和脂肪減少

生長分化因子15(GDF15)通過后腦極后區(qū)(AP)和孤束核(NTS)神經(jīng)元調(diào)節(jié)厭食作用，其受體，膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子α樣受體(GFRAL)在孤束核表達。GDF15可能與肥胖時升高的其他食欲調(diào)節(jié)因子相互作用，如瘦素。澳大利亞悉尼圣文森特應用醫(yī)學研究中心Samuel N. Breit團隊報道了在高脂肪飲食(HFD)誘導的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素的聯(lián)合輸注比單獨治療引起的體重和肥胖減輕更明顯(圖1)，這表明GDF15與瘦素之間存在增強作用^[1]。此外，肥胖、瘦素缺乏的小鼠對GDF15的反應較弱，與使用競爭性瘦素拮抗劑處理的正常小鼠一樣。GDF15和瘦素在HFD小鼠中比單獨治療誘導更多的后腦神經(jīng)元激活。他們的進一步研究表明表達GFRAL和LepR的神經(jīng)元之間的廣泛聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)在NTS中敲低LepR可以減少GDF15介導的AP神經(jīng)元的激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，后腦中的瘦素信號通路增加了GDF15的代謝作用。

2. GDF15通過增加肌肉能量消耗促進減肥

熱量限制促進減肥是治療非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。盡管減肥是有效的，但在大多數(shù)人中，減肥通常無法維持，部分原因是生理適應抑制了能量消耗，這一過程被稱為適應性產(chǎn)熱，其機制基礎(chǔ)尚不清楚。加拿大麥克馬斯特大學代謝、肥胖和糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg團隊發(fā)現(xiàn)，使用重組GDF15治療喂食高脂飲食的嚙齒類動物通過GFRAL依賴性抑制食物攝入來減少肥胖并改善血糖控制^[2]。除了抑制食欲外，GDF15還可以抵消食物攝入減少導致的能量消耗的補償性減少，與單獨限制熱量相比，引起更大的體重減輕和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的減少。GDF15在熱量限制期間維持能量消耗的作用需要GFRAL-β腎上腺素能依賴性信號軸，該信號軸增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無效循環(huán)(圖2)。這些數(shù)據(jù)表明，靶向治療GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，進而促進減肥。

3. 下丘腦Grb10增強瘦素信號傳導并促進減肥

瘦素作用于表達刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)或前阿片細胞凝集素(POMC)的下丘腦神經(jīng)元，以抑制食欲并增加能量消耗，但調(diào)節(jié)中樞瘦素信號傳導的細胞內(nèi)機制尚不完全清楚。中南大學湘雅第二醫(yī)院代謝與內(nèi)分泌科Feng Liu團隊證明了生長因子受體結(jié)合蛋白10(Grb10)，一種與胰島素受體結(jié)合并負調(diào)控其信號通路的銜接蛋白，可以與瘦素受體相互作用并增強瘦素信號傳導^[3]。在小鼠中，AgRP神經(jīng)元中Grb10的消融促進了體重增加，而AgRP神經(jīng)元中Grb10過表達降低了體重。同時，POMC神經(jīng)元中Grb10的缺失或過表達分別加劇或減輕了飲食誘導的肥胖(圖3)。與其在瘦素信號傳導中的作用一致，AgRP和POMC神經(jīng)元中的Grb10增強了瘦素的厭食和減肥作用。Grb10還通過ATP敏感的鉀通道介導的電流擴大瘦素對AgRP神經(jīng)元的抑制作用，同時通過瞬時受體電位通道促進瘦素對POMC神經(jīng)元的興奮性驅(qū)動。這項研究確定Grb10是一種強效的瘦素增敏劑，通過增強AgRP和POMC神經(jīng)元對瘦素的反應，有助于維持能量穩(wěn)態(tài)。

參考文獻

[1]Breit SN, Manandhar R, Zhang HP, Lee-Ng M, Brown DA, Tsai VW. GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00219-X. (IF=29.0)

[2]Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;619(7968):143-150. (IF=64.8)

[3]Liu H, He Y, Bai J, et al. Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss. Nat Metab. 2023;5(1):147-164. (IF=20.8)

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