人體組織在正常磨損中會經歷有規(guī)律的細胞損失，這會被補充機制所抵消。心肌細胞每年的更新率為0.3 ~ 1%。由于這種較低的轉換率，人在死亡時都會保留大部分出生時的心肌細胞。除了長壽之外，心肌細胞還具有強大的力量和彈性。它們的致命原因是冠狀動脈閉塞和組織缺血，這可局部破壞心肌細胞群，導致心肌梗死并產生瘢痕。此外，一些非缺血性原因也會導致心肌損傷。隨著時間的推移，傷痕累累的心臟更容易衰竭，并進一步導致死亡。近期，多項研究報道了心肌修復新發(fā)現(xiàn)，可能為心肌損傷治療提供幫助。

1. 雙重心臟譜系細胞接種的細胞外基質貼片促進梗死心臟的再生和長期修復

人多能干細胞衍生的心血管祖細胞(hCVPC)和心肌細胞(hCM)對梗死心臟具有治療潛力；然而，它們的功效還需要提高。同濟大學附屬東方醫(yī)院轉化醫(yī)學中心心力衰竭與再生醫(yī)學研究所Huang-Tian Yang團隊探討了脫細胞的豬小腸粘膜下細胞外基質(SIS-ECM)與hCVPC、hCM或它們的雙重(Mix，1:1)的組合在心臟修復中的作用^[1]。數(shù)據(jù)顯示SIS貼片很好地支持hCVPC和hCM的生長。心肌梗死后心外膜植入SIS hCVPC、SIS hCM或SIS Mix貼片可顯著改善小鼠的功能惡化、心室擴張和瘢痕形成(圖1)。此外，SIS細胞貼片通過旁分泌作用刺激心肌細胞增殖。值得注意的是，SIS Mix在心臟功能和結構、植入和心肌細胞增殖方面有更好的改善。這些結果表明，植入hCVPC和hCM雙種子SIS貼片在促進梗死修復方面表現(xiàn)出協(xié)同和互補的作用，這可能是一種很有前途的缺血性心臟病治療方法。

2. 抑制類花生酸降解減輕心臟纖維化

常駐成纖維細胞過度產生細胞外基質可誘發(fā)器官纖維化。奧羅拉科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學院心臟科Timothy A. McKinsey團隊篩選了具有抑制整個器官成纖維細胞活化的小分子抑制劑^[2]。選擇抑制類花生酸降解酶15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)的SW033291呈劑量依賴性地抑制TGFβ1誘導的成年大鼠和正常人心臟成纖維細胞(CF)的活化標志物的表達，并降低細胞的收縮能力。15-PGDH抑制劑還逆轉了心力衰竭患者CF的組成性激活。SW033291阻斷了血管緊張素II輸注誘導的心臟纖維化，并改善了由單腎切除術和醋酸脫氧皮質酮聯(lián)合給藥驅動的系統(tǒng)性高血壓替代模型中的舒張功能障礙。從機制上講，SW033291介導的ERK1/2信號傳導是該化合物阻斷CF活化所必需的(圖2)。這些結果表明15-PGDH抑制通過類花生酸觸發(fā)由羧基衍生的自分泌/旁分泌信號傳導，刺激細胞ERK1/2，并阻止CF轉化為分泌過量細胞外基質的活化細胞，減輕心臟纖維化。

3. 鈣和肌節(jié)之間的相互作用指導心肌細胞再生過程中的成熟

斑馬魚的心臟可以通過用新的心肌細胞替代受損組織而再生。盡管導致存活的心肌細胞增殖的步驟已經被廣泛研究，但關于控制增殖和再分化到成熟狀態(tài)的機制卻知之甚少。荷蘭Hubrecht研究所Jeroen Bakkers團隊發(fā)現(xiàn)心臟二分體是一種調節(jié)鈣處理和興奮-收縮耦合的結構，在再分化過程中起著關鍵作用^[3]。研究表明，心臟二分體中稱為富含亮氨酸重復序列10(Lrrc10)的組分，在負向調節(jié)增殖、預防心肌肥大和誘導再分化方面發(fā)揮作用(圖3)。缺乏Lrrc10會導致心肌細胞停留在早期再生階段，從而阻礙完全的心臟再生。此外，Lrrc10缺乏還會影響鈣Ca²⁺動態(tài)平衡，導致異常的Ca²⁺處理和不完整的心肌收縮-松弛過程。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)Lrrc10功能在哺乳動物心肌細胞中是保守的。這項研究強調了心臟再生所需的潛在機制及其應用于產生全功能心肌細胞的重要性。

4. 一種用于心臟保護和神經再生的小分子PI3Kα激活劑

通過使用激酶激活劑利用激酶信號傳導的潛在有益作用是藥物開發(fā)中一個未被充分探索的領域。英國倫敦大學學院癌癥研究所細胞信號學Bart Vanhaesebroeck團隊報告了UCL-TRO-1938(以下簡稱1938)，一種PI3Kα亞型的小分子激活劑，是生長因子信號傳導的關鍵效應因子^[4]。相對于其他PI3K亞型以及多種蛋白和脂質激酶，該化合物對PI3Kα具有選擇性。它在所有測試的嚙齒動物和人類細胞中瞬時激活PI3K信號，導致細胞反應，如增殖和神經突生長。在嚙齒類動物模型中，急性應用1938可對缺血-再灌注損傷產生心肌保護作用，局部應用1938后可促進神經擠壓后的神經再生(圖4)。這項研究確定了一種直接探測PI3Kα信號通路的化學工具和一種調節(jié)PI3K活性的新方法，通過短期激活靶向這些酶以保護組織和再生，拓寬了其治療潛力。

參考文獻

[1]Jiang Y, Zhang LL, Zhang F, et al. Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts. Bioact Mater. 2023;28:206-226. (IF=18.9)

[2]Rubino M, Travers JG, Headrick AL, et al. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circ Res. 2023;132(1):10-29. (IF=20.1)

[3]Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. (IF=56.9)

[4]Gong GQ, Bilanges B, Allsop B, et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature. 2023;618(7963):159-168. (IF=64.8)

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