急性腎損傷治療研究新進展
急性腎損傷(AKI)是一個全球性的健康問題，影響了大約20%的住院病人。AKI的主要臨床原因包括敗血癥、腎毒性藥物、缺血再灌注損傷。目前治療AKI的方法僅是支持性的，治療方法有限，短期死亡率仍然很高。而在AKI發(fā)作后存活下來的患者中，30%會留下慢性腎臟疾病(CKD)，其余70%完全恢復腎功能的患者最終發(fā)展為CKD的風險也會增加。AKI和CKD都與突發(fā)心血管疾病有很強的獨立關聯(lián)，它們共同構成了巨大的全球社會經濟負擔。近期，多篇文獻報道AKI相關研究，可能為相關疾病的治療和預防提供幫助。
1. 內皮素阻斷預防小鼠AKI的長期心血管和腎臟后遺癥
AKI與心血管疾病和CKD的風險增加有關。然而致病的生理途徑尚不明確，目前還沒有改善長期預后的治療方法。英國愛丁堡皇家醫(yī)院腎內科Neeraj Dhaun團隊發(fā)現(xiàn)激活的內皮素系統(tǒng)在AKI向慢性疾病的轉變中具有因果作用[1]。為了證明因果關系，通過長時間缺血誘導小鼠AKI。缺血性損傷導致高血壓、內皮依賴性和內皮非依賴性大血管和微血管功能障礙，循環(huán)炎性Ly6Chigh單核細胞增加。在腎臟中，他們觀察到纖維化、微血管稀疏和炎癥。給予內皮素A拮抗劑，使血壓正?；纳拼笱芎臀⒀芄δ?，并防止AKI向CKD的轉變(圖1)。內皮素A阻斷降低了循環(huán)和腎臟促炎性Ly6Chigh單核細胞和B細胞，并促進了抗炎性Ly6Clow單核細胞向腎臟的募集。他們的研究表明，阻斷內皮素系統(tǒng)的現(xiàn)有藥物，特別是那些結合血管支持和抗炎作用的藥物，可以防止AKI向慢性腎臟和心血管疾病的轉變。
圖1. 內皮素A受體拮抗劑保護小鼠AKI向CKD過渡
2. FFAR4通過AMPK/SirT3信號改善AKI中腎小管上皮細胞的衰老
盡管在理解AKI的機制方面取得了實質性進展，但尚無有效的治療或預防方法。四川大學華西醫(yī)院腎臟研究所Liang Ma團隊發(fā)現(xiàn)在順鉑、盲腸結扎/穿孔和缺血/再灌注損傷誘導的AKI小鼠的管狀上皮細胞(TEC)中，游離脂肪酸受體4(FFAR4)的表達異常降低[2]。全身和條件TEC特異性敲除FFAR4加重了腎功能和病理損傷，而TUG-891(FFAR4激動劑)激活FFAR4減輕了順鉑誘導的AKI小鼠的疾病嚴重程度。此外，他們發(fā)現(xiàn)FFAR4可調節(jié)AKI小鼠和TEC受損腎臟中的細胞衰老。從機制上講，F(xiàn)FAR4的藥理激活和過表達逆轉了衰老相關SirT3蛋白的下降，其中FFAR4通過Gq亞基介導的CaMKKβ/AMPK信號在順鉑誘導的小鼠和TEC中調節(jié)SirT3表達，從而顯示出抗衰老作用(圖2)。這些發(fā)現(xiàn)突出了FFAR4通過AMPK/SirT3信號在細胞衰老中的作用，并將FFAR4確定為抗AKI的潛在藥物靶點。
圖2. FFAR4在AKI細胞衰老中的作用
3. 一種獨特的炎性巨噬細胞亞群可作為減輕AKI的藥用靶點
巨噬細胞是腎臟炎癥的主要效應細胞。然而，巨噬細胞在缺血再灌注損傷誘導的AKI（IRI-AKI）中的異質性仍不清楚。通過對小鼠IRI模型中單核吞噬系統(tǒng)進行單細胞RNA測序，北京大學腎臟研究所Ying Chen團隊證明了腎臟常駐巨噬細胞(KRM)和單核細胞來源的浸潤性巨噬細胞(IM)在調節(jié)組織炎癥和促進組織修復方面的互補作用[3]。一個獨特的S100A9hiLy6Chi IM群體被鑒定為AKI的早期應答者，介導腎臟炎癥的起始和放大(圖3)。S100A8/A9+巨噬細胞的腎臟浸潤和腎S100A8/A9與組織損傷的相關性在人類AKI中得到證實。用小分子抑制劑靶向S100A8/A9信號，在雙側IRI模型中表現(xiàn)出腎功能改善和死亡率降低的腎保護作用，在單側IRI模型中減少炎癥反應和腎纖維化，改善腎損傷和長期預后。這些發(fā)現(xiàn)支持S100A8/A9阻斷作為一種潛在的AKI治療方法。
圖3. S100A9hiLy6Chi單核細胞浸潤對腎損傷信號的響應
參考文獻
[1]Czopek A, Moorhouse R, Gallacher PJ, et al. Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice [J]. Sci Transl Med. 2022;14(675):eabf5074. (IF=19.319)
[2]Yang L, Wang B, Guo F, et al. FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury [J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):384. (IF=38.104)
[3]Yao W, Chen Y, Li Z, et al. Single Cell RNA Sequencing Identifies a Unique Inflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target for Alleviating Acute Kidney Injury [J]. Adv Sci (Weinh). 2022;9(12):e2103675. (IF=17.521)
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