人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)嚴重威脅著人們的健康和生命。目前，AIDS的臨床治療是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)，它可以最大限度地減少患者體內(nèi)的病毒復制，并將血漿病毒載量降低到常規(guī)檢測方法無法檢測到的水平。然而，一旦停止治療，病毒載量將反彈至治療前水平。HIV難以從體內(nèi)清除的一個重要原因是HIV潛伏庫的長期存在。由潛伏感染細胞構(gòu)成的HIV潛伏病毒庫是目前臨床治療無法消除的巨大障礙。因此，進一步研究HIV潛伏的分子機制可能有助于更有效的治療方法的開發(fā)。

1. FBXO34通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)促進潛在HIV-1激活

為了消除感染細胞中的潛伏病毒，有必要清楚了解HIV-1潛伏和維持的機制。復旦大學生命科學學院遺傳研究所Huanzhang Zhu團隊鑒定出E3泛素連接酶F-box蛋白34 (FBXO34)和FBXO34底物，異質(zhì)核核糖核蛋白U (hnRNP U)是與HIV-1潛伏維持相關(guān)的新宿主因子^[1]。過表達FBXO34或敲除hnRNP U可激活多個潛伏細胞系中的潛伏HIV-1。FBXO34主要促進hnRNP U泛素化，導致hnRNP U降解并消除hnRNP U與HIV-1 mRNA之間的相互作用。在潛伏感染的細胞系中，hnRNP U通過與HIV-1 mRNA的ReV區(qū)相互作用，阻礙HIV-1翻譯，從而促進HIV-1潛伏(圖1)。他們證實了在接受ART的患者和健康人群的樣本中檢測到hnRNP U表達水平的差異，這進一步表明FBXO34/hnRNP U軸是參與HIV-1潛伏期的新途徑。這種新型的FBXO34/hnRNP U軸可能在未來直接靶向控制患者體內(nèi)的HIV庫。

2. SMC5/6復合體的表觀遺傳沉默介導HIV-1潛伏

在病毒進入和逆轉(zhuǎn)錄后，未能整合的HIV-1原病毒被表觀遺傳學沉默，但其潛在機制仍不清楚。杜克大學醫(yī)學中心分子遺傳學和微生物學系Bryan R. Cullen團隊使用全基因組CRISPR/Cas9敲除篩選，鑒定出宿主SMC5/6復合物對這種表觀遺傳沉默至關(guān)重要^[2]。他們表明，SMC5/6與未整合的染色單體化HIV-1 DNA結(jié)合，然后SUMO化。通過SMC5/6組分NSMCE2的點突變或使用SUMO化抑制劑TAK-981，可防止表觀遺傳沉默，使未整合的HIV-1 DNA轉(zhuǎn)錄并挽救整合酶缺陷HIV-1的復制，抑制CD4⁺ T細胞系和原代人T細胞中潛伏HIV-1感染的建立(圖2)。這些數(shù)據(jù)表明，SMC5/6復合物通過表觀遺傳學沉默，在介導HIV-1潛伏期的建立中發(fā)揮了直接作用。

3. 單細胞多組學揭示HIV-1在擴增的細胞毒性T細胞克隆中的持久性

了解HIV-1感染的CD4⁺ T細胞克隆擴增的驅(qū)動因素和標志物對于根除HIV-1至關(guān)重要。美國耶魯大學醫(yī)學院微生物病機學系Ya-Chi Ho團隊使用單細胞ECCITE-seq，通過捕獲了同一單細胞內(nèi)的表面蛋白表達、細胞轉(zhuǎn)錄組、HIV-1 RNA和TCR序列，以跟蹤來自6個HIV-1感染者(病毒血癥期間和抑制性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后)和2個未感染者樣本中的克隆擴增動態(tài)^[3]。盡管進行了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，但持續(xù)的抗原和TNF反應影響了T細胞克隆擴增。HIV-1存在于表達BCL2和SERPINB9的Th1極化抗原應答T細胞中，這些細胞可抵抗細胞死亡。HIV-1RNA⁺ T細胞克隆的克隆大小更大，在病毒血癥期間建立，在病毒抑制后持續(xù)存在，并富含顆粒酶B細胞毒性效應記憶Th1細胞(圖3)。這提示靶向HIV-1感染的細胞毒性CD4⁺ T細胞和克隆擴增的驅(qū)動因素可能阻止HIV-1感染細胞的克隆擴增并加速HIV-1根除。

參考文獻

[1]Yang X, Zhao X, Zhu Y, et al. FBXO34 promotes latent HIV-1 activation by post-transcriptional modulation [J]. Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):2785-2799. (IF=19.568)

[2]Irwan ID, Bogerd HP, Cullen BR. Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency [J]. Nat Microbiol. 2022;7(12):2101-2113. (IF=30.964)

[3]Collora JA, Liu R, Pinto-Santini D, et al. Single-cell multiomics reveals persistence of HIV-1 in expanded cytotoxic T cell clones [J]. Immunity. 2022;55(6):1013-1031.e7. (IF=43.474)

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