克羅恩病是一種影響胃腸道的慢性炎癥性疾病。它會(huì)造成從口腔到肛門的損傷，并可能導(dǎo)致腸外并發(fā)癥?？肆_恩病可能是遺傳易感性、環(huán)境因素和腸道微生物群改變之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)失調(diào)。克羅恩病的治療方式通常包括類固醇、針對(duì)IL-12/23或整合素α4β7的單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合療法或手術(shù)。但這些治療方法可能產(chǎn)生不良反應(yīng)并且療效有限。進(jìn)一步探索克羅恩病的病理機(jī)制可能有助于更有效更安全治療方法的開發(fā)。

1. 表觀遺傳閱讀器SP140功能喪失導(dǎo)致克羅恩病

染色質(zhì)調(diào)控不當(dāng)如何直接影響人類免疫功能紊亂尚不清楚。斑點(diǎn)蛋白140 (SP140)是一種免疫受限的植物同源結(jié)構(gòu)域和含有溴化域的表觀遺傳“閱讀器”，SP140功能缺失突變與克羅恩病相關(guān)。使用全局蛋白質(zhì)組學(xué)策略，美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院研究所內(nèi)科胃腸病學(xué)部炎癥性腸病研究中心Kate L. Jeffrey團(tuán)隊(duì)確定SP140是維持異染色質(zhì)和巨噬細(xì)胞命運(yùn)的拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP)阻遏物^[1]。在人類和小鼠中，SP140的缺失導(dǎo)致TOP活性釋放，最終導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞基因表達(dá)和對(duì)細(xì)菌的殺傷作用缺陷，從而造成了腸道的異常(圖1)。TOP的藥理學(xué)抑制挽救了這些缺陷。此外，在體內(nèi)，在SP140^- /-小鼠中使用TOP抑制劑可以挽救加重的結(jié)腸炎，但野生型小鼠沒(méi)有。這些結(jié)果表明SP140是TOP阻遏物，并揭示了TOP抑制可逆轉(zhuǎn)由SP140缺失引起的免疫性疾病。

2. 腸道微生物DL內(nèi)肽酶通過(guò)NOD2途徑緩解克羅恩病

模式識(shí)別受體NOD2通過(guò)感知細(xì)菌的多肽來(lái)調(diào)節(jié)宿主免疫和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。NOD2的功能缺失突變與克羅恩病有關(guān)，但微生物因子的變化如何影響NOD2信號(hào)傳導(dǎo)和宿主病理尚不清楚。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部微生物醫(yī)學(xué)中心Hongwei Zhou團(tuán)隊(duì)證明厚壁菌門肽聚糖重塑酶，DL內(nèi)肽酶，增加了腸道內(nèi)NOD2配體水平，并影響結(jié)腸炎的結(jié)局^[2]。來(lái)自全球不同地區(qū)共857例克羅恩病人的宏基因組數(shù)據(jù)分析顯示DL內(nèi)肽酶基因豐度不僅在克羅恩病人中顯著降低，還與疾病活動(dòng)性呈顯著負(fù)相關(guān)。DL內(nèi)肽酶活性低的克羅恩病患者的糞便微生物群使小鼠易患結(jié)腸炎。用產(chǎn)生DL內(nèi)肽酶的唾液酸乳桿菌菌株或米法穆肽（一種臨床類似物）治療性恢復(fù)NOD2配體可產(chǎn)生有效的抗結(jié)腸炎作用(圖2)。這項(xiàng)研究表明，DL內(nèi)肽酶的缺失通過(guò)NOD2信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)克羅恩病的發(fā)病，從而提供了一個(gè)可治療的靶點(diǎn)。

3. γδIEL效應(yīng)子API5掩蓋Paneth細(xì)胞死亡的遺傳易感性

Paneth細(xì)胞及其抗菌顆粒的損失損害了腸上皮屏障，并與克羅恩病有關(guān)。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)是抵抗感染的第一線防御者。識(shí)別特定IEL和上皮亞群之間協(xié)調(diào)相互作用的介質(zhì)可以為了解健康和疾病中的腸道屏障機(jī)制提供幫助。美國(guó)紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院斯基爾貝爾研究所基梅爾生物與醫(yī)學(xué)中心Ken Cadwell團(tuán)隊(duì)表明，表達(dá)γ和δ T細(xì)胞受體亞基的IEL亞群(γδIEL)促進(jìn)了克羅恩病易感基因ATG16L1缺失的Paneth細(xì)胞的生存能力^[3]。利用體外淋巴細(xì)胞-上皮共培養(yǎng)系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)凋亡抑制因子5 (API5)是γδIEL分泌的Paneth細(xì)胞保護(hù)因子。在ATG16L1突變小鼠模型中，病毒感染通過(guò)抑制γδIEL中API5的分泌，誘導(dǎo)了Paneth細(xì)胞的損失，并增強(qiáng)了對(duì)腸損傷的敏感性。治療性施用重組API5可保護(hù)小鼠體內(nèi)的Paneth細(xì)胞和具有ATG16L1風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人體外Panetth細(xì)胞(圖3)。因此，API5是一種保護(hù)性γδIEL因子，掩蓋了Paneth細(xì)胞死亡的遺傳易感性。

參考文獻(xiàn)

[1]Amatullah H, Fraschilla I, Digumarthi S, et al. Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn's disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases [J]. Cell. 2022;185(17):3232-3247.e18. (IF=66.850)

[2]Gao J, Zhao X, Hu S, et al. Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway [J]. Cell Host Microbe. 2022;30(10):1435-1449.e9. (IF=31.316)

[3]Matsuzawa-Ishimoto Y, Yao X, Koide A, et al. The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death [J]. Nature. 2022;610(7932):547-554. (IF=69.504)

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