如今，人類(lèi)的預(yù)期壽命正在增加，研究者們正在試圖闡明導(dǎo)致衰老的生化和遺傳過(guò)程，并尋找新的策略來(lái)對(duì)抗這一過(guò)程。衰老是一個(gè)生理功能不可逆的漸進(jìn)衰退過(guò)程。這種損失可能導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病，如心血管疾病、肌肉骨骼疾病和關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道年輕個(gè)體的糞便微生物、血液、腦脊液等物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)老年個(gè)體的衰老，可能為年齡相關(guān)疾病的治療提供幫助。

1. 移植幼齡小鼠糞便菌群逆轉(zhuǎn)老年小鼠的衰老特征

老年個(gè)體腸道微生物群組成的改變與炎癥、組織功能下降以及對(duì)與年齡相關(guān)的慢性疾?。òㄉ窠?jīng)退行性癡呆）的易感性增加有關(guān)。英國(guó)Quadram研究所腸道微生物與健康研究項(xiàng)目Simon R. Carding團(tuán)隊(duì)探討操縱腸道微生物群是否會(huì)影響與衰老相關(guān)的主要合并癥的發(fā)展^[1]。通過(guò)糞便菌群移植，他們交換了年輕（3 個(gè)月）、老年（18 個(gè)月）和年邁（24 個(gè)月）小鼠的腸道菌群。研究表明，在年輕或老年小鼠中富集的微生物群組成概況和關(guān)鍵物種通過(guò)糞便微生物群轉(zhuǎn)移（FMT）在年輕和老年小鼠之間成功轉(zhuǎn)移，并且 FMT 調(diào)節(jié)由此產(chǎn)生的代謝途徑。將老年供體微生物群轉(zhuǎn)移到年輕小鼠體內(nèi)會(huì)加速與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、視網(wǎng)膜炎癥和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，并促進(jìn)眼睛中關(guān)鍵功能蛋白的丟失，這些效應(yīng)與腸道屏障通透性增加相一致（圖1）。相反，這些有害影響可以通過(guò)年輕供體微生物群的轉(zhuǎn)移來(lái)逆轉(zhuǎn)（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老個(gè)體的腸道微生物群會(huì)導(dǎo)致腸道-大腦和腸道-視網(wǎng)膜軸的有害變化，針對(duì)性的微生物調(diào)節(jié)可能對(duì)預(yù)防晚年與炎癥相關(guān)的組織衰退方面具有治療益處。

2. 異時(shí)聯(lián)體共生誘導(dǎo)衰老組織的干細(xì)胞再生和全身再生

年輕個(gè)體的循環(huán)環(huán)境能夠延緩組織的衰老，但它是如何達(dá)到細(xì)胞和系統(tǒng)水平的影響仍不清楚。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Guang-Hui Liu團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了異時(shí)聯(lián)體共生(HP)小鼠模型，繪制一個(gè)跨衰老組織/器官的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并探討其中的“返老還童”作用^[2]。他們發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPCs)是對(duì)年輕血液暴露最敏感的細(xì)胞類(lèi)型之一，通過(guò)在HSPCs恢復(fù)年輕的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序和細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊，產(chǎn)生了整個(gè)造血和免疫系統(tǒng)的連續(xù)細(xì)胞狀態(tài)變化(圖2)。此外，重新引入已確定的再生因子可緩解年齡相關(guān)的淋巴細(xì)胞生成下降。這一研究提供了全面的框架來(lái)探索單細(xì)胞分辨率的衰老和恢復(fù)軌跡，并揭示了通過(guò)血源性因素指導(dǎo)系統(tǒng)恢復(fù)的細(xì)胞和分子程序。

3. 年輕小鼠的腦脊液通過(guò) Fgf17 恢復(fù)老年小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和記憶

腦脊液構(gòu)成腦細(xì)胞的直接環(huán)境，為它們提供營(yíng)養(yǎng)化合物。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)將年輕的腦脊液直接注入老年大腦可以改善記憶功能^[3]。海馬體的無(wú)偏轉(zhuǎn)錄組分析確定少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)這種恢復(fù)活力的腦脊液環(huán)境最敏感。進(jìn)一步分析顯示，年輕小鼠的腦脊液促進(jìn)了老年小鼠海馬體和原代少突膠質(zhì)祖細(xì)胞 (OPC) 培養(yǎng)物中OPC的增殖和分化。利用SLAMseq對(duì)新生mRNA進(jìn)行代謝標(biāo)記，他們發(fā)現(xiàn)血清反應(yīng)因子(SRF)是一種驅(qū)動(dòng)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排的轉(zhuǎn)錄因子，是暴露于年輕小鼠腦脊液后OPC增殖的中介因子。隨著年齡的增長(zhǎng)，SRF在海馬OPC中的表達(dá)降低，并通過(guò)急性注射幼齡腦脊液誘導(dǎo)SRF通路。通過(guò)篩選了腦脊液中潛在的SRF激活因子，他們發(fā)現(xiàn)灌注Fgf17足以誘導(dǎo)老年小鼠的OPC增殖和長(zhǎng)期記憶鞏固，而阻斷Fgf17則會(huì)損害年輕小鼠的認(rèn)知能力(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)證明了年輕腦脊液的年輕化能力，并確定Fgf17是恢復(fù)衰老大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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[2]Ma S, Wang S, Ye Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues [J]. Cell Stem Cell. 2022, S1934-5909(22)00170-9. (IF=24.633)

[3]Iram T, Kern F, Kaur A, et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 [J]. Nature. 2022, 605(7910):509-515. (IF=49.962)

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