文獻導讀

2021年6月16日，來自格拉斯哥大學的Christopher M. Loughrey教授及其團隊在《European Society of Cardiology》上發(fā)表了題為“Inhibition of myocardial cathepsin-L release during reperfusion following myocardial infarction improves cardiac function and reduces infarct size”的文章。

研究介紹

經(jīng)皮冠狀動脈阻塞所導致的急性心肌梗死（STEMI）是全球心力衰竭和死亡的主要原因。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PPCI）是恢復心肌缺血血流和限制STEMI心肌細胞死亡的最有效的治療方法。但是，PPCI的有效性會因為正常的鈣處理被干擾而降低，導致心肌細胞死亡的易感性增加，這會進一步造成大面積的心肌梗死，從而心力衰竭。

組織蛋白酶按結構和催化類型分為絲氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸組織蛋白酶。起初，組織蛋白酶被認為只在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)分解中起作用。隨著研究進展，組織蛋白酶被認為是重要的信號分子，參與許多重要的細胞過程。通過溶酶體細胞器與細胞膜的融合和/或胞外作用，組織蛋白酶大量分泌到細胞外空間。在冠狀動脈狹窄和冠心?。–HD）患者中，血清組織蛋白酶- L（CTSL）水平升高。作者通過一系列實驗，探究了CTSL在大鼠和人的心肌再灌注損傷中起到的作用及其臨床意義。

首先，作者選擇了83個STEMI病人，使用MRI在PPCI后24小時和6個月評估患者的心肌梗死面積和左心室功能，在PPCI前和PPCI后檢測CTSL水平。曲線面積分析結果發(fā)現(xiàn)24小時CTSL蛋白水平同MRI測量的參數(shù)呈負相關，6個月時CTSL蛋白水平同左心室射血分數(shù)呈負相關，這意味著CTSL與左心室功能的預后有關。之后，作者使用體內(nèi)心肌再灌注損傷動物模型，通過CTSL抑制劑阻斷CTSL活性，結果發(fā)現(xiàn)CTSL抑制劑可以減少心肌梗死面積并保持再灌注損傷后的心臟收縮功能。為了進一步確定CTSL抑制劑對心臟收縮功能的直接影響，作者使用Langendorffff離體心臟灌流系統(tǒng)對離體大鼠全心進行處理。結果表明，CTSL抑制劑可以降低再灌注心臟的CTSL活性，減小心肌梗死面積。CTSL抑制劑還具有糾正心肌細胞內(nèi)收縮期和舒張期鈣處理異常，改善再灌注后左心室功能的能力。

為了證實STEMI患者在再灌注損傷時心臟直接釋放CTSL，作者使用Langendorffff離體心臟灌流對大鼠心臟進行灌注，并測量冠狀流出液中CTSL的活性。結果發(fā)現(xiàn)，再灌注損傷組的CTSL活性升高。CTSL水平在再灌注開始后20分鐘達到峰值，與PPCI后患者檢測CTSL達到峰值的時間相同。CTSL水平的增加對肌質(zhì)網(wǎng)介導的鈣釋放和收縮功能有負面影響。總的來說，保持心臟收縮性，限制梗死面積和防止適應性不良重塑是限制STEMI進展到心力衰竭的關鍵因素。CTSL已經(jīng)確定是潛在的治療靶點，阻斷CTSL可以改善心肌功能并減少梗死面積。