類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其主要病理特征為持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞及骨侵蝕等。在RA的發(fā)病機(jī)制中，多種細(xì)胞因子通過調(diào)控免疫細(xì)胞活化、介導(dǎo)局部組織炎癥及促進(jìn)骨破壞等環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文將重點(diǎn)探討白介素11（IL-11）、白介素15（IL-15）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、白血病抑制因子（LIF）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白3（MCP-3）以及調(diào)節(jié)激活正常T-細(xì)胞表達(dá)分泌因子（RANTES）在RA中的具體作用機(jī)制。

白介素11（IL-11）

IL-11屬于IL-6家族的細(xì)胞因子，參與多種生理過程，包括骨代謝和炎癥反應(yīng)。IL-11具有促炎和抗炎的雙重特性。多項(xiàng)研究表明，IL-11在RA患者的炎癥部位，特別是滑膜液和血清中，表達(dá)水平顯著升高。

白介素15（IL-15）

IL-15是一種四α螺旋束細(xì)胞因子家族的成員，由非淋巴組織、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)。IL-15在RA的病理生理學(xué)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、激活免疫細(xì)胞和參與關(guān)節(jié)破壞來介導(dǎo)疾病進(jìn)程。多項(xiàng)研究表明，RA患者血清和滑膜液中IL-15水平顯著升高，這提示IL-15可能作為RA的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。

白介素1β（IL-1β）

IL-1β是一種強(qiáng)效的促炎細(xì)胞因子，參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。它通過刺激滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等多種細(xì)胞類型發(fā)揮作用，導(dǎo)致滑膜炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕。IL-1β在RA的病理生理學(xué)中扮演著核心角色，主要通過其促炎作用驅(qū)動(dòng)關(guān)節(jié)炎癥、軟骨和骨破壞，并促進(jìn)滑膜增生（圖1）。其具體機(jī)制包括：

①驅(qū)動(dòng)關(guān)節(jié)炎癥：IL-1β能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管通透性增加，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞向關(guān)節(jié)滑膜的浸潤。這導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，是RA的標(biāo)志性特征之一。

②促進(jìn)軟骨和骨破壞：IL-1β直接作用于關(guān)節(jié)組織，刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞釋放多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），這些酶能夠降解軟骨基質(zhì)，導(dǎo)致軟骨侵蝕。同時(shí)，IL-1β還可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化和骨吸收，加劇RA患者的骨質(zhì)流失和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。

③誘導(dǎo)其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生：IL-1β能夠誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌多種其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8以及前列腺素E2等，從而形成一個(gè)正反饋循環(huán)，不斷放大炎癥反應(yīng)。

④參與滑膜增生：在RA中，關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞異常增殖，形成侵襲性的滑膜潘納斯，這是導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵因素。IL-1β通過多種信號(hào)通路，如激活核因子-κB（NF-κB）等，促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖和遷移。

圖1. IL-1β驅(qū)動(dòng)的破骨細(xì)胞原性Tregs加速關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕

（圖片來自《J Clin Invest.》雜志）

白介素6（IL-6）

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，其通過復(fù)雜的信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥、免疫反應(yīng)和關(guān)節(jié)損傷。RA患者血清中的IL-6水平顯著高于健康對(duì)照組。多項(xiàng)研究證實(shí)，IL-6水平與RA的疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。IL-6在RA中的具體作用機(jī)制包括：

①促進(jìn)炎癥反應(yīng)：IL-6通過激活JAK/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的釋放和免疫細(xì)胞的活化。

②參與骨破壞：IL-6通過刺激滑膜成纖維樣細(xì)胞（FLS）產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），這些酶能夠降解軟骨基質(zhì)，加速軟骨破壞。FLS在RA滑膜炎癥的擴(kuò)張和侵襲中起關(guān)鍵作用，且對(duì)改善疾病的抗風(fēng)濕藥物反應(yīng)不佳。（圖2）

圖2. RA不同F(xiàn)LS亞型的關(guān)鍵細(xì)胞表面標(biāo)志物和分泌細(xì)胞因子

（圖片來自《Sci Rep.》雜志）

干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）

IP-10是一種小分子細(xì)胞趨化因子，主要功能是趨化T細(xì)胞，促進(jìn)其向炎癥部位遷移。在RA中，IP-10在滑膜組織和滑液中表達(dá)升高，促進(jìn)T細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位募集，加劇炎癥反應(yīng)。

白血病抑制因子（LIF）

LIF屬于IL-6家族的細(xì)胞因子，具有多向生物學(xué)功能。在RA中，LIF主要作為滑膜瘤樣增生（SC）的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。SC是RA的一個(gè)重要病理特征，LIF可能通過調(diào)控滑膜細(xì)胞的增殖和凋亡，影響滑膜的炎癥和組織重塑。

單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）

MCP-1是一種強(qiáng)效的趨化因子，能夠吸引單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位。在RA中，MCP-1在滑液、滑膜組織和軟骨中表達(dá)升高。MCP-1通過與單核細(xì)胞表面的CCR2受體結(jié)合，促進(jìn)單核細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位遷移，加劇炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞。

單核細(xì)胞趨化蛋白3（MCP-3）

MCP-3是另一種趨化因子，與MCP-1類似，能夠吸引單核細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位。MCP-3在RA中的作用機(jī)制與MCP-1相似，通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集，加劇滑膜炎癥和關(guān)節(jié)損傷。

調(diào)節(jié)激活正常T-細(xì)胞表達(dá)分泌因子（RANTES）

RANTES是一種趨化因子，能夠吸引T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位。在RA中，RANTES在滑液和滑膜組織中表達(dá)升高。RANTES通過與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，促進(jìn)免疫細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位遷移，加劇炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞。

綜上所述，IL-11、IL-15、IL-1β、IL-6、IP-10、LIF、MCP-1、MCP-3和RANTES等細(xì)胞因子在RA中發(fā)揮著復(fù)雜而重要的作用。它們通過調(diào)控免疫細(xì)胞的活化、炎癥介質(zhì)的釋放和關(guān)節(jié)組織的破壞，共同促進(jìn)RA的發(fā)生和發(fā)展。針對(duì)這些細(xì)胞因子的檢測(cè)，云克隆開發(fā)了多因子檢測(cè)試劑盒IS135-121，可實(shí)現(xiàn)9種因子的同步檢測(cè)。其檢測(cè)靈敏度和檢測(cè)通量顯著提升，并大幅降低了樣本需求量（50-100μL樣本，同時(shí)檢測(cè)9種細(xì)胞因子），在提升檢測(cè)效率的同時(shí)，有效節(jié)約了珍貴的樣本。

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